مقدمه
در صنعت داروسازی، کنترل کیفیت و تضمین سلامت محصولات نقش تعیینکنندهای در موفقیت، اعتبار و پذیرش بینالمللی یک شرکت دارد. در میان ابزارهای کلیدی کنترل کیفیت، رفرنسهای دارویی (Pharmaceutical Reference Standards) مهمترین و قابل اعتمادترین مواد جهت انجام آزمونها، کالیبراسیون، تطبیق و ارزیابی صحت روشهای تحلیلی هستند.
رفرنس استندرادها با داشتن هویت، خلوص و ویژگیهای کاملاً مشخص و تأییدشده، پایه اصلی آزمونهای QC و تضمین کیفیت در صنایع دارویی، آزمایشگاههای کنترل کیفیت، مراکز تحقیقاتی و نهادهای قانونی محسوب میشوند.
در سطح جهانی، دو سازمان بزرگ بهعنوان تولیدکنندگان و متولیان اصلی رفرنسهای دارویی شناخته میشوند:
- EDQM زیرمجموعه شورای اروپا و مالک European Pharmacopoeia (Ph. Eur.)
- U.S. Pharmacopeia (USP) مرجع رسمی دارویی ایالات متحده
این دو نهاد با تولید استانداردهای دارویی معتبر، سهم بزرگی در تدوین روشهای استاندارد، یکسانسازی کیفیت داروها و تسهیل تجارت بینالمللی دارند.
در این مقاله بهصورت جامع به مفهوم رفرنسهای دارویی، انواع آنها، نقش EDQM و USP، نحوه استفاده از رفرنسها و الزامات کاربردی آنها در شرکتهای داروسازی پرداخته میشود.
رفرنس دارویی چیست؟
رفرنس دارویی مادهای است که هویت، خلوص، قدرت، مقدار ماده فعال و ویژگیهای فیزیکی و شیمیایی آن با دقت بسیار بالا مشخص شده و بهعنوان معیار اصلی در آزمونها مورد استفاده قرار میگیرد.
ویژگیهای اصلی یک رفرنس استاندارد:
- تعریفشده و شناسنامهدار
- دارای گواهی آنالیز کامل (CoA)
- ثبات بالا و قابل ردیابی به استانداردهای بینالمللی
- قابل استفاده در آزمونهای کمی و کیفی
- دارای شرایط نگهداری مشخص
بهطور کلی، رفرنسهای دارویی برای تحقق 3 هدف اصلی استفاده میشوند:
1. شناسایی (Identification)
برای تأیید هویت ماده و مقایسه طیفها در HPLC، UV، FTIR و…
2. تعیین مقدار ماده فعال (Assay / Potency)
جهت استانداردسازی و تعیین دوز مؤثر API یا محصول نهایی.
3. اندازهگیری ناخالصیها (Impurities)
برای شناسایی، اندازهگیری و کنترل impurities طبق دستورالعملهای فارماکوپهها.
انواع رفرنسهای دارویی
رفرنسها را میتوان به چند گروه اصلی تقسیم کرد:
1. Primary Reference Standards (رفرنسهای اولیه)
- بالاترین سطح استاندارد
- توسط نهادهای مرجع مانند USP و EDQM تولید میشوند
- دارای ارزش قانونی و رسمی در آزمونها
- با خلوص بسیار بالا (اغلب >99.5%)
- دارای ردیابی کامل به استانداردهای بینالمللی
2. Secondary Reference Standards (رفرنسهای ثانویه)
- توسط شرکتهای مختلف تولید میشوند
- باید با رفرنسهای اولیه تأیید و کالیبره شوند
- هزینه کمتر و مناسب برای موارد روتین
- اما در روشهای رسمی اغلب باید از Primary استفاده شود
3. Impurity Standards
- استانداردهای مربوط به ناخالصیها
- شامل degradation products، related substances، عوارض شیمیایی
- نقش کلیدی در Real-Time Stability و کنترل کیفیت دارند
4. System Suitability / Performance Standards
- برای سنجش کارایی دستگاهها
- تضمین صحت عملکرد HPLC، GC، AAS، LC-MS و…
چرا رفرنسهای دارویی اهمیت دارند؟
استانداردهای دارویی زیربنای تمام فرآیندهای کنترل کیفیت هستند. بدون استفاده از آنها:
- امکان مقایسه و استانداردسازی آزمایشها وجود ندارد
- کیفیت محصول دارویی نمیتواند تضمین شود
- ریسک عدم پذیرش محصول در بازارهای جهانی افزایش مییابد
- احتمال خطای تحلیلی، اشتباه در فرمولاسیون و دوز افزایش مییابد
سازمانهای نظارتی از جمله FDA, EMA, WHO استفاده از رفرنسهای معتبر را الزامی کردهاند.
EDQM و نقش آن در تولید رفرنسهای دارویی
EDQM چیست؟
European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM)
نهاد نظارتی و علمی تحت نظر شورای اروپا است که مسئولیت توسعه و انتشار European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) را بر عهده دارد.
Ph. Eur. در بیش از 47 کشور اروپایی و بسیاری کشورهای دیگر بهعنوان مرجع رسمی استفاده میشود.
رفرنسهای دارویی EDQM – CRS
EDQM استانداردهای خود را تحت عنوان:
Chemical Reference Substances (CRS)
عرضه میکند.
ویژگیهای CRS:
- تطابق کامل با مونوگرافهای Ph. Eur.
- استفاده در آزمونهای رسمی QC برای ورود به بازار اروپا
- کنترل دقیق پایداری و خلوص
- دارای بستهبندیهای مقاوم و کدگذاریشده
- مناسب برای:
- Identification
- Assay
- Related Substances
- Chromatographic System Suitability
مزایای استفاده از رفرنسهای EDQM
- الزامی برای شرکتهایی که میخواهند در اروپا مجوز بگیرند
- خلوص بسیار بالا و گواهی معتبر
- هماهنگی کامل با خطمشی CE و EMA
- پوشش گسترده impurities و degradation products
USP و نقش آن در تولید رفرنس دارویی
USP چیست؟
United States Pharmacopeia (USP)
قدیمیترین و معتبرترین نهاد غیرانتفاعی دارویی جهان است که استانداردهای رسمی ایالات متحده را تدوین میکند.
رفرنسهای USP Reference Standards
هر محصول مورد تایید USP دارای شناسه و دستهبندی رسمی است.
انواع استانداردهای USP:
- USP Primary Reference Standards
- Impurities & Degradation Standards
- Biological Standards
- System Suitability Standards
- Endotoxin Standards (LAL)
USP از پیشرفتهترین سیستمهای کنترل کیفیت و بررسی ثبات استفاده میکند.
مزایای محصولات USP
- پذیرش جهانی توسط FDA
- بهترین انتخاب برای صادرات محصولات به آمریکا
- تنوع بالای محصولات
- متدهای بسیار شفاف در USP-NF
- پشتوانه علمی قوی و پذیرفتهشده در WHO، PIC/S و…
تفاوتهای EDQM و USP
| ویژگی | EDQM (Ph. Eur.) | USP |
|---|---|---|
| حوزه قانونی | اروپا | آمریکا |
| نام رفرنسها | CRS | USP RS |
| تنوع محصولات | متوسط | بسیار زیاد |
| تمرکز | API و Impurity | API، Impurities، Biologicals، LAL |
| قیمت | معمولاً پایینتر | بالاتر |
| کاربرد | صادرکنندگان اروپا | صادرکنندگان آمریکا |
نحوه کار با رفرنسهای دارویی در شرکتهای دارویی
۱. مدیریت ورود (Receiving & Logging)
پس از دریافت رفرنس:
- ثبت کد محصول، LOT، شماره کاتالوگ
- بررسی شرایط بستهبندی
- کنترل تاریخ انقضا یا فتح بسته (expiry/opening date)
- ثبت در سیستم LIMS یا دفتر کنترل مواد استاندارد
۲. شرایط نگهداری
هر رفرنس شرایط خاص خود را دارد. رایجترین موارد:
- ۲–۸°C یخچال
- دمای اتاق کنترلشده (۲۵°C)
- در انبار خشک و تاریک
- محافظت از رطوبت، نور و اکسیژن
اشتباه در نگهداری = آزمون نامعتبر
۳. آمادهسازی محلولها
باید طبق متد فارماکوپه انجام شود:
- وزنکشی دقیق با ترازوی ۵ یا ۶ رقمی
- استفاده از حلالهای HPLC Grade
- آمادهسازی Fresh قبل از تست
- استانداردسازی حجم با بالن ژوژه
- مدیریت pH در برخی رفرنسها
۴. استفاده در آزمونهای HPLC/GC/UV
رفرنسها برای:
- Calibration curve
- Peak identification
- System suitability tests
استفاده میشوند.
مثال برای HPLC:
- تزریق 1–2 µL از محلول رفرنس
- مقایسه retention time با نمونه
- استفاده برای محاسبه purity و assay
۵. استفاده از رفرنسهای Impurity
برای اندازهگیری:
- Related Substances
- Organic Impurities
- Inorganic Impurities
- Unknown Peaks
این بخش حساسترین قسمت کنترل کیفیت دارو است.
۶. نحوه باز کردن و استفاده نخستین
- باز کردن فقط در شرایط humidity control
- استفاده از دستکش نیتریل
- جلوگیری از الکتریسیته ساکن
- جلوگیری از ورود هوا به داخل ویال
۷. ثبت و مستندسازی (Documentation)
طبق QA باید موارد زیر ثبت شود:
- تاریخ باز شدن
- میزان مصرفشده
- شرایط نگهداری
- نام کاربر
- شماره بچ تست
چگونگی انتخاب بین EDQM و USP در شرکتهای دارویی
اگر هدف صادرات به اروپا است:
رفرنسهای EDQM اجباری هستند.
اگر هدف صادرات به آمریکا است:
USP تنها مرجع رسمی است.
اگر محصول فقط برای بازار داخلی ایران است:
هر دو قابل قبول هستند، اما:
- USP تنوع بیشتری دارد
- EDQM اقتصادیتر است
- اگر مونوگراف EP وجود داشته باشد، انتخاب EDQM منطقیتر است
نکات کلیدی کاربردی برای شرکتهای دارویی
- همیشه Primary Standards را بهعنوان مرجع اصلی استفاده کنید
- Secondary فقط برای امور روتین، و فقط در صورتی که با Primary تطبیق داده شده باشد
- از خرید رفرنس از شرکتهای نامعتبر پرهیز کنید
- تاریخ انقضا و شرایط نگهداری را مرتب بررسی کنید
- Impurity Standards باید از معتبرترین منبع خریداری شوند
- استفاده از استانداردهای تقلبی میتواند کل Batch را مردود کند
نقش رفرنسهای دارویی در الزامات بینالمللی
رفرنسها در:
- GMP
- GLP
- ICH Q3A/Q3B
- FDA 21 CFR Part 211
- EU GMP Annex 15
جایگاه رسمی دارند و استفاده از آنها الزامی است.
جمعبندی
رفرنسهای دارویی ستون اصلی تضمین کیفیت در صنایع داروسازی هستند و بدون آنها هیچ محصولی نمیتواند استانداردهای بینالمللی را رعایت کند.
EDQM و USP دو مرجع اصلی تولید این رفرنسها هستند که هرکدام نقش مهمی در حوزه جغرافیایی خود و همچنین در سطح جهانی ایفا میکنند.
استفاده صحیح از رفرنسها:
- کیفیت محصول را تضمین میکند
- پذیرش بینالمللی را افزایش میدهد
- خطای تحلیلی را کاهش میدهد
- فرآیندهای QC را استاندارد میکند
برای شرکتهای دارویی، تسلط بر نحوه انتخاب، نگهداری و استفاده از رفرنسها یک الزام و مزیت رقابتی محسوب میشود.
